Тайны генетического кода. Определение генома человека станет обычной лабораторной процедурой

В феврале 2001 года Международный консорциум по расшифровке генома человека и корпорация Celera Genomics независимо друг от друга сообщили о первых результатах по расшифровке генома человека. Это сообщение не потрясло мир, как следовало бы ожидать. Однако от широкого круга общественности не ускользнуло то, что сейчас у нас появился ключ к пониманию многих аспектов физиологии человека – как мы выглядим, как чувствуем себя и каковы наши возможности.

Идея проекта «Геном человека» появилась в США. В дальнейшем национальные программы были приняты в Великобритании, Франции, Германии, Италии, СССР. Официально эта научная программа с участием ведущих молекулярно-генетических лабораторий США, Западной Европы, России и Японии оформилась в 1990 году. Однако задолго до приобретения официального статуса в этих странах проводились исследования по изучению генома человека и картированию его генов. В нашей стране решение о создании подобной программы было принято Советом Министров в 1988 году, работа велась под руководством академика А.А.Баева.Изучение генома человека продолжалось более 10 лет, и только международное сотрудничество ученых позволило в 2000 году сделать первый черновой вариант генома. Геномом человека называют совокупность генетической информации, сосредоточенной в ~28000 генов (располагающихся в 46 хромосомах) каждой человеческой клетки. В генах зашифровано строение молекул белков или РНК, которые определяют, например, внешние отличия, умственные способности или психологические особенности человека (при этом они не предопределены на 100%). Зная генотип человека, можно многое предсказать – цвет глаз или предрасположенность к заболеваниям и вредным привычкам.Геном человека содержит около 3 млрд пар нуклеотидных оснований. Расшифровать ДНК – значит определить порядок 4 нуклеотидов А, Т, Г и Ц, которыми записан генетический код. Это знание может быть использовано для определения последовательности гена данного конкретного участка ДНК, однако следует помнить, что лишь ~1,5% генома человека составляет ДНК, кодирующая белки. Ну а поскольку белки в организме выполняют самые разнообразные функции и ответственны за развитие и функционирование человеческого организма, генетические дефекты кодирующей их ДНК могут стать причиной разнообразных нарушений функций. Таким образом, расшифровка молекулярных причин наследственных заболеваний открывает пути к их профилактике и лечению. Кроме того, природа опосредованно закодировала в ДНК своеобразные «инструкции» – способы выживания клеток, их реакцию на внешние воздействия, предотвращение поломок, то есть сведения о развитии (и старении) организма в целом. Поэтому вышеназванный проект создал основу для понимания роли индивидуальных генов в функционировании человеческого организма. Наконец, зная строение генома, можно попытаться понять механизмы эволюции (по крайней мере, на этапе деления живых существ на про- и эукариоты). Некоторые результаты проекта обобщены в таблице 1.Что чрезвычайно важно, «прочитаны» генетические коды более 30 вирусов и патогенных микроорганизмов, в том числе возбудителей чумы и холеры. Благодаря этому стала возможна разработка молекулярных методов лечения многих инфекционных и вирусных заболеваний, что гораздо эффективнее традиционной фармакотерапии.Также была получена исключительно интересная информация об участии генов в развитии и функционировании органов и тканей организма человека. Оказалось, что самое большое количество генов – 3195! – необходимо для формирования мозга и поддержания его активности, а самое маленькое – для образования эритроцитов, всего 8.Таблица 2. Количественное участие генов в формировании тканей и органов человекаРазрабатывая международный проект, специалисты компании и консорциума реализовывали противоположные методы исследования, а также изучали разные объекты. В первом случае геном белого мужчины среднего возраста, во втором – геномы различных людей из шести стран, после чего был составлен усредненный геном. Поразительно! Оказалось, что количество генов в геноме гораздо меньше, чем предполагалось ранее. Ожидалось, что обнаружится не менее 100000 генов. Точное число генов, кодирующих белки, неизвестно до сих пор, но принято считать (по данным компьютерных программ), что в геноме человека содержится порядка 28000 генов.Но ведь его длина – это 3 млрд пар оснований, зачем же нужен такой избыток ДНК? Возникает вопрос: это балласт или он обладает какими-то до сих пор неизвестными человечеству функциями? Выяснилось, что участки «мусорной» ДНК, занимающей около 99% генома, схожи между организмами различных видов, более того, эта ДНК сохраняется в процессе эволюции. Такое структурное постоянство доказывает, что это очень важная для жизни видов ДНК. В ней обнаружено множество последовательностей, кодирующих белки и регуляторные элементы неизвестной функции, функциональные молекулы РНК, которые тем не менее не транскрибируются в белки, интроны и прочее. В целом на сегодня биологическая роль «мусорной» ДНК не совсем ясна…Перспективы проектаАнализ сходства в последовательности ДНК различных организмов открыл новые пути исследования теории эволюции. Многие важнейшие вехи в ее истории – появление рибосомы и органелл, развитие эмбриона, иммунной системы позвоночных – можно проследить на молекулярном уровне, а значит, разобраться в сходстве и различии между людьми и приматами, вообще млекопитающими.Весьма многообещающим является картирование участков ДНК, которые различаются между этническими группами. Такой подход может, например, приоткрыть секреты повышенной восприимчивости различных групп к отдельным заболеваниям и подсказать стратегию для их преодоления. Достижением нашей страны в этом плане является расшифровка первого генома российского человека. Занимается проблемой Е.Прохорчук (НИЦ «Курчатовский институт», Москва).Что еще нас ожидает в будущем? Генетическое типирование и генная терапия наследственных заболеваний, лекарства, разработанные на основе генетической информации, изменение способа диагностики психических заболеваний. Предсказывается, что определение генома человека в ближайшие пять лет станет обычной лабораторной процедурой стоимостью порядка тысячи долларов (при жестком этическом контроле). Предрасположенность к большинству заболеваний будет определяться еще до рождения на основании секвенирования геномов родителей, и ни один врач не захочет лечить пациента без предварительного определения его генетического кода…Проект «Протеом человека»Был инициирован в 2002 году. По дерзости и масштабности его можно сравнить с проектом по секвенированию генома. В реализации проекта в данный момент участвуют 35 лабораторий в 13 странах. На сегодня создана база данных 3020 белков плазмы крови. Задача проекта – получение информации о том, в каких тканях и клетках и в какие моменты клеточного цикла реально происходит синтез белков, закодированных ДНК. Cтоимость проекта (1 млрд долларов) не пугает научный мир (для сравнения – проект «Геном человека» обошелся в 3 млрд долларов консорциуму, и столько же выложили компании). Трудность состоит в другом. Дело в том, что каждый кодирующий белок ген способен давать начало десяткам вариантов одного и того же белка (результат сплайсинга), каждый из которых может еще дополнительно модифицироваться уже после синтеза с помощью различных посттрансляционных модификаций по разным аминокислотным остаткам (плюс такие модификации могут происходить независимо друг от друга или каскадом в разные моменты времени в зависимости от клеточного цикла), умножая число вариаций до плохо поддающейся оценке величины. И все это происходит в более чем двухстах типах человеческих клеток. Задача неимоверной сложности – исследовать около 300000 белков, содержащихся в человеческом организме! Однако ее решение очень нужно человечеству, так как последовательность ДНК указывает место гена в хромосоме и его код, но не реальную активность белка и его поведение в определенной ткани. Между тем считается, что каталогизация и характеристика белков неоценимы при разработке дешевых и доступных методов диагностики на ранних стадиях развития заболеваний или маркеров, помогающих контролировать ход заболеваний, а также индивидуальных методов лечения неизлечимых на сегодня болезней.В настоящий момент распределение работы выглядит следующим образом: Корея занимается 13-й хромосомой (319 генов), США берет на себя 21-ю хромосому (195 генов), Россия исследует 18-ю хромосому (286 генов, кодирующих около 30000 белков). Генетические дефекты, найденные в этой хромосоме, определяют развитие 71 заболевания, в том числе болезни Паркинсона, шизофрении, гепатита В и др.Участие нашей страны в этом проекте позволит идти в ногу с развитыми странами и пользоваться в будущем плодами исследований. Кроме того, это неплохая инвестиция, так, мировой «геномный рынок» после завершения проекта «Геном человека» составил около триллиона долларов в год, то есть результаты фундаментальных научных исследований превратились в востребованный товар. К сожалению, наша страна из-за тяжелой экономической ситуации в 1993-1994 годах не смогла перейти от подготовительного этапа проекта «Геном человека» к основному и не приняла участия в проекте, но сейчас это вполне выполнимая задача. Руководит работой по «Протеому человека» в России академик РАМН А.И.Арчаков.​Светлана ХОРОНЕНКОВА, кандидат химических наук, по материалам журналов «Nature» и «Science»